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子宮肌瘤發生的原因

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最後更新時間:2018/10/29 0:34:13
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子宮肌瘤是婦科最常見的良性瘤,請先參閱本網頁\\"婦?科衛教文章"之宋醫師所寫的"女性常見的子宮良性腫瘤-子宮肌瘤",可以先建立一個基本概念,對子宮肌瘤的發生,分類,症狀,診斷及治療有一個完整的認識。本文是想在肌瘤發生的原因上進一?提供一點訊息。

子宮肌瘤是子宮肌肉中,單個肌纖維細胞,過度繁殖增生而形成的良性瘤,除了肌細胞增生外,瘤中也有大量的細胞外膠原纖維,纖維連接蛋白,和糖蛋白聚合體。膠原纖維雖很豐富但整體纖維的組合卻排列不良呈現凌亂類似如蟹足腫之疤痕組織類似結構。這些肌瘤細胞會增殖但仍然分化良好。可以想像當它開始生長時,必是在肌肉層之中,但愈來愈大時其擴張方向可以往子宮表面,而成為漿膜下肌瘤,有時因瘤生長太快血液供給養分不夠而壞死或變性,也可以形成突出子宮外,祇以一梗連接的蒂狀肌瘤。當然也可以往子宮腔生長而成為粘膜下肌瘤,壓迫子宮內膜使變薄或改變子宮腔的形狀及面積,或影響子宮內膜的血液供應,而造成或是經血量過多或是受孕困難或維持不易而形成不孕或流產。

子宮肌瘤是婦女最常見的良性瘤。1990年的一個報告發現在100個連續的子宮切除的子宮中仔細檢查,發現竟高達77%有肌瘤,其中最小的是2亳米大,在非因肌瘤而手術的子宮中,肌瘤的發生率竟也不輸於因肌瘤而手術的子宮。在一般的如超音波掃瞄檢查祇能看見1公分以上的瘤質,故它的發生率有被低估的現象。臨床上,美國的發生率在非洲裔美人最高,2003年一個調查發現,到35歲,非裔美人約60%有肌瘤,50歲則增加到80%。白人的發生率到35歲是40%,到50歲會增加到70%。

長期以來我們從流行病學得知,肌瘤在美國如上所述,非洲裔黑人比白人高2-9倍,另外肌瘤發生有家族傾向(1.5-3.5倍),若一人有其雙胞胎發生率也較多,故而肌瘤是有遺傳傾向及基因因素的。其次荷爾蒙因素也是肯定有的,因為肌瘤之發生機率與胎次,初經歲數及停經歲數及肥胖有關。生育次數少,不孕,?生育女性都是肌瘤高危險群,較早開始月經周期及?停經是荷爾蒙較多刺激較久的人,也是高發生率的一群。反過來?,?來初經及早停經則肌瘤機率低一些,即使有肌瘤,停經後荷爾蒙少了,肌瘤也會漸漸萎縮。肥胖的人,因脂肪組織會生?雌激素故會刺激肌瘤生長。食物對肌瘤的形成研究不多,1999年 CHiaffarino 等研究發現肌瘤的發生在食用牛肉等紅肉火腿等多的人發生率較多,反之食用綠色蔬菜則有保護作用。可惜的是他們沒有食用總熱量及脂肪含量的計算,而這二個因素可能會影響吃入的荷爾蒙量及吸收效率。另有些研究發現,素食者糞便中女性荷爾蒙含量較高,但尿中及血液中女性荷爾蒙含量則較低,他們認為是高纖維及低脂肪的效果,未吸收的高纖維可阻止荷爾蒙的吸收,甚至影響腸道中細菌的功能而減少腸胃道中荷爾蒙的再吸收量,低脂肪量本身也會減少女性荷爾蒙的吸收,總之,食物與肌瘤之間的?連似乎也指向荷爾蒙因素。近年來,植物性荷爾蒙漸為大家所熟知,這一群多來自於大豆,亞麻的雙酚?物,結構類似性荷爾蒙,與荷爾蒙接受體結合而能發生或多或少的性荷爾蒙之作用(稱為SERM,選擇性雌激素受體調節者)。一般來?它們僅有有較弱的性荷爾蒙作用,且與我們身體內自身有多少荷爾蒙狀態有關,在年輕荷爾蒙旺盛之時,因它們會佔據了荷爾蒙受體反而降低了體內荷爾蒙作用,停經後荷爾蒙少了,較大量的補充它們,則有荷爾蒙的功效。因其種類繁多,對肌瘤的影響尚未定論,但停經後服用太多可能會助長肌瘤。

但是,畢竟肌瘤生長的詳細原因到目前仍然不很清楚,祇是對此瘤的分子生物學及與荷爾蒙,基因因素和其他生長因子的關係的知識日漸累積。我們知道肌瘤是來源於一個肌細胞,因一個或多個基因不正常,使它變成具有比其他細胞更會增生繁殖的優勢,及脫序且過量生?不理想的膠原纖維等蛋白的能力,而此一細胞的基因,如何由正常而脫序的過程應是類似其他腫瘤的形成。源於某個起始因素,造成細胞核內基因突變或移位錯置或斷裂或缺失是可能的原因,此類因素眾多,比如肌細胞內新陳代謝運作失常,自由基過多累積,調控基因運作的荷爾蒙受體先天性過多,荷爾蒙量某時過多,甚或是每個月來經血期間,肌肉缺氧傷害等皆是可能的因素。事實上,DNA即基因的損傷在我們的細胞中是常見的,估計每日每個細胞有超過10.000個新的內源性的損傷。可以想像的是,起始因素賦與了突變細胞有較優勢的生長分裂能力或較多的分裂周期,或失去了自然凋亡死去的機轉而轉變成比周圍?何同伴肌細胞都更有繁殖力卻更又不會死亡。在起始因素之後,往往又會有助長因素如荷爾蒙太多,或增生快速的細胞也更增加了進一步突變的機率,很可能其他負責調節細胞生長,分裂,分化,增殖及掌控自然凋亡的各種因子或其受體因此而改變,就更進一步的刺激而形成了或大或小的肌瘤。早在1998年,Dr. Rein就已經報告其研究92個病人114個肌瘤發現大的肌瘤,比小的肌瘤,有更多的染色體異常機會,也表示有更多的基因不正常。(大於6.5公分與小於6.5公分,染色體不正常之比例為75%及34%。而以平均肌瘤大小來看,染色體形態不正常的是10.2士5.9公分,正常的是5.9士4.2公分。)2002年Dr.Ezzat也報告4公分以上瘤質染色體不正常較多,另1998 Brosens也發現外子宮肌層內及漿膜下肌瘤也比內膜粘膜下肌瘤有較多機會體積較大而其染色體不正常之比例也較大(35%及29% vs 12%)。

研究告訴我們肌瘤是單一細胞繁殖來的,但眾多肌瘤中,平均約40%是染色體明顯不正常,其餘60%染色體正常但可能有未查知的基因突變。一般最常見的染色體不正常包括第12及14對染色體移轉互換t(12;14)(q14-q15;q23–24)(約佔20%),第7對染色體缺失del(7)(q22q32),和第6對染色體重新排列(Rearrangement 6p21) 以及第12對染色體出現三個也不少(trisomy 12)。(12q異常比如重新排列是肌瘤,脂肪瘤及唾液腺良性腺瘤,乳房纖維瘤,子宮息肉等常常共同存在的染色體異常,顯示其對此等良性瘤發生的重要關鍵因素)。研究肌瘤染色體異常的文章非常多,較常被報告的染色體異常包括1,2,3,6,7,8,10,12,l4,22及X 染色體缺失或與22之轉位。觀察細胞染色體,通常須培養細胞,取得分裂期的染色體,再用人力在顯微鏡下觀察判讀,相當費時且不是培養都能成功。近年有些研究以新科技名為 comparative genomic hybridization (比較基因組雜交法)可以不必培養瘤細胞就科學分析,以圖表表現染色體的缺失或過多,使結果更清楚也少人為缺失,唯對染色體的平衡轉位仍無法判斷。可惜的是,無論傳統染色體分析或新的CGH都無法偵測出微小的或點的基因突變及epigenetic change (此名詞有人譯為表觀遺傳學改變,表示基因本身組合及順序是正確的,但DNA 即基因的去氧核糖核酸被甲基化,或其外包覆的組蛋白或非組蛋白有改變,如此便影響到基因的複製或轉錄工作)。

最近幾年研究的重點在於尋找損傷或改變的關鍵基因以期能更了解肌瘤的發生和未來可能有利於治療及預防的可能性,比如第12對染色體q14-15的HMGA2基因。此基因轉譯之蛋白質功能是在基因鏈DNA小彎處結合而誘導染色體結構形態改變,使DNA轉錄因子易與基因正常接合而能進行轉錄工作,故此基因在細胞表現之蛋白質的功能即為細胞生長,增殖。其角色相當重要故一旦發生缺失錯誤可能就是瘤?細胞失序不斷增生的原因。如前所述,此染色體的缺失或轉位也共見於其他幾種軟組織的間?細胞良性腫瘤。第14對染色體發生轉位或缺失之處也發現是第二型女性荷爾蒙受體ER-beta的基因位置,及另一基因RAD51L1(它是HMGA2作用之拍擋)之位置,可想像此二異常與HMGA2異常共同作用的影響力應是很大的。另外第六對染色體,6p21有關的染色體反轉,缺失或錯置造成其位置之HMGA1基因(又是HMG家族)不正常也是細胞開始基因轉錄失常的相關原因,但此異常在脂肪瘤較常見。此第6,12,14染色體的互換轉位造成的染色體損傷是肌瘤發生最可能的鐵三角
第7對染色體缺失Del(7)(q22q32)佔了染色體不正常肌瘤中的約17%,其他重新排列或轉位也有。此段染色體中包含有與發育有關的基因(DLX5, DLX6)和腫瘤抑制基因CUTL1以及纖維代謝有關的基因,一般認為這些缺失與肌瘤大小,生長特性,或膠原纖維量有關但卻不是肌瘤主要的發生初始機轉。
最近二年有研究發現,一個X染色體上名為Med12的基因突變與肌瘤的發生?係密切(MED12 mediator complex subunit 12),此基因轉錄出的蛋白質參與所有與RNA聚合?主導的基因轉錄有?,而研究顯示由芬蘭的白人以及南非的黑人所取得的肌瘤標本中竟有50-75%之高比例?示MED12,Exon2基因發生突變(Netta 2011),2012年Markowski證實med12突變不但常見也可有別於第12對染色體q14-15排列異常之HMG A2造成肌瘤形成的機轉,此Med12突變可能是與女性荷爾蒙接受器共同作用,開啟另一基因WNT4途徑發動細胞增生,形成肌瘤,多數此途逕形成之肌瘤體積較小。這是否會打開另一扇門讓我們更瞭解肌瘤的形成的初始點,尚須時間証明。

根據研究,肌瘤約有100個以上的基因被發現調控受到改變,有些表現增加,有些卻受到抑制。其中很多是規範細胞生長,分化,增殖及分裂的。比如說雌激素接受器,?體素接受器,生長激素受體或膠原纖維的基因等。與子宮惡性肉瘤相比,肌瘤雖過度增殖,但仍算是分化良好,形態與正常細胞差異不大且染色體祇是小小缺失或排列不良。惡性肉瘤並非肌瘤退化變性而來,其細胞形狀分化極差,有著更複雜的染色體異常排列及多套體的染色體。研究顯示,有146個在肌瘤未發現改變的基因,在惡性肉瘤中卻發生改變,大部分是受到抑制性調降。此點表示在基因學的研究發現,肌瘤與惡性肉瘤並無相關的共同點,因此有肌瘤的女性不需擔心肌瘤會”轉變”成惡性肉瘤。